临床试验期间安全性信息包括但不限于临床试验过程中所有不良事件、严重不良事件和器械缺陷，以及临床试验中风险超过可能受益、可能影响受试者安全、可能影响医疗器械临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的相关问题或事件。加强对临床试验期间安全性信息处置与报告，有利于强化医疗器械全生命周期监管法规制度研究，提升医疗器械监管科学水平,完善医疗器械临床试验监管制度。

   　加强临床试验期间安全性信息处置与报告工作，需要充分了解国内外相关规定，并结合我国医疗器械临床试验实际，明确申办方、临床试验机构和监管部门等各方职责，规范监管流程，进一步完善医疗器械监管法规制度，强化医疗器械临床试验监管。

国外关于安全性信息处置与报告规定

   　各个国家和地区均高度重视医疗器械临床试验期间各类安全性信息的收集与整理。全球协调工作组（GHTF）于2012年发布的《关于上市前临床研究期间的不良事件报告文件》，对医疗器械临床试验中的不良事件报告责任人、对象、报告时间、内容及流程等提出了指导性意见。根据该文件，申办者必须报告所有影响患者、使用者或第三方的严重不良事件，以及可能已经导致严重不良事件的器械缺陷。对严重威胁健康的不良事件，要在48小时内上报；对不是试验过程造成的但可能由于器械缺陷导致严重不良事件的，要在30日内上报；对由于器械缺陷导致死亡等严重情况的严重不良事件，或由于器械缺陷的非预期严重不良事件，要在10日内上报；对由于器械缺陷导致的预期的非导致死亡等严重情况的严重不良事件，要在30日内上报。

   　美国食品药品管理局（FDA）规定，研究者应完整、准确、及时向申办者及伦理委员会报告由器械缺陷引起的非预期严重不良事件，报告时间不得超过首次知悉后的10个工作日。申报者对未预期的器械严重不良事件进行评估，并在首次收到严重不良事件通知后10个工作日内将评估结果报告给FDA、所有伦理委员会和研究者。事后，申报者还应按照要求提交有关严重不良事件的补充报告。

   　欧洲药品管理局规定，研究者应记录所有不良事件（除非试验方案另有规定），并在3日内向申办者报告由于器械缺陷导致的严重不良事件。申办者需要保存研究者报告的所有不良事件的详细记录，并通过电子系统，使用统一电子表格，在2日内向正在进行临床研究的欧盟各成员国报告。报告内容包括临床试验计划中确定的对评估该临床研究结果至关重要的类型的任何不良事件、严重不良事件，以及若无适当处理、干预或情况不佳时，任何可能导致严重不良事件的器械缺陷。报告期限应考虑事件的严重程度。如果有必要，申办者可以先提交一份不完整的初始报告，然后提交一份完整的报告。

优化我国安全性信息处置与报告要求

   　我国《医疗器械注册与备案管理办法》第四十二条规定，对于医疗器械临床试验期间出现的临床试验医疗器械相关严重不良事件，或者其他严重安全性风险信息，临床试验申办者应当按照相关要求，分别向所在地和临床试验机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，并采取风险控制措施；第四十三条规定，医疗器械临床试验中出现大范围临床试验医疗器械相关严重不良事件，或者其他重大安全性问题时，申办者应当暂停或终止医疗器械临床试验，分别向所在地和临床试验机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。

   　新修订《医疗器械临床试验质量管理规范》将医疗器械临床试验的不良事件定义为“在医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件，无论是否与试验医疗器械相关”；将严重不良事件定义为“医疗器械临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况严重恶化，包括致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需要住院治疗或者延长住院时间、需要采取医疗措施以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常、先天缺损等事件”。

   　同时，新修订《医疗器械临床试验质量管理规范》还规定了临床试验各相关方对试验期间安全性信息的处置方法与报告时限。

   　第十五条规定，伦理委员会需要审查研究者报告的本临床试验机构发生的严重不良事件等安全性信息，审查申办者报告的试验医疗器械相关严重不良事件等安全性信息；

   　第二十条规定，医疗器械临床试验机构应当建立质量管理制度，涵盖医疗器械临床试验实施的全过程，包括培训和考核、临床试验的实施、医疗器械的管理、生物样本的管理、不良事件和器械缺陷的处理以及安全性信息的报告、记录、质量控制等制度；

   　第三十二条规定，发生严重不良事件时，研究者应当立即对受试者采取适当的治疗措施，在获知严重不良事件后24小时内，向申办者、医疗器械临床试验机构管理部门、伦理委员会报告，并按照临床试验方案的规定随访严重不良事件，提交严重不良事件随访报告；

   　第三十三条规定主要研究者应当对收到的安全性信息及时处理，保证受试者得到适当治疗和随访；

   　第三十四条，主要研究者应当按时向伦理委员会报告医疗器械临床试验的进展，及时报告影响受试者权益和安全的事件或者对临床试验方案的偏离；

   　第四十四条规定，申办者应当负责医疗器械试验期间安全性信息的评估和报告，当在获知死亡或者危及生命的临床试验医疗器械相关严重不良事件后7日内、获知非死亡或者非危及生命的试验医疗器械相关严重不良事件和其他严重安全性风险信息后15日内，向参与临床试验的其他医疗器械临床试验机构、伦理委员会以及主要研究者报告，向申办者所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，向医疗器械临床试验机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和卫生健康管理部门报告，并采取风险控制措施。

   　在过去的实践中，伦理委员会成员、研究者、临床试验机构管理人员、申办者均反映，临床试验期间的安全性信息报告存在以下主要问题：一是严重不良事件发生及处理详细情况填写不完整、不准确，采集的数据难溯源；二是不能准确判断安全性信息与试验医疗器械的关联性，不能准确判断是否预期；三是跟踪随访不及时，不能及时上报随访/总结报告；四是非研究者提供的安全性信息（如申办方从其他来源获知的器械缺陷等）难以收集；五是没有填写模板及说明。各方对试验期间安全性信息的处置存在相关制度建设不完善，标准操作程序（SOP）不健全情况，同时认为上报流程繁琐或不便。

   　在本次《医疗器械临床试验质量管理规范》修订前期在调研过程中相关方反馈了以下情况：申办者希望加强对临床试验期间安全性事件的报告和处理，完善流程和系统，制定报告和处理的具体要求，编撰通用上报模板，同时希望加强医疗器械临床试验期间安全性信息报告和处置专题培训；研究者则希望简化报告流程；临床试验机构管理人员建议制定详细的电子化上报流程及办法程序；伦理委员会成员希望能对严重不良事件分级处理审查；监管者对于收到报告的处置希望有明确规定。

   　针对以上问题和情况，新修订《医疗器械临床试验质量管理规范》除对安全性信息报告流程进行了优化调整外，还配套发布了《严重不良事件报告表范本》，并编制了详细的填写说明，对与试验器械相关性判断、严重不良事件描述信息等方面提供了参考依据，进一步统一安全性事件报告格式，明确了具体报告内容。

加强临床试验安全性信息关键环节管理

   　对医疗器械临床试验期间的安全性信息报告和处理，应明确安全性信息涉及各方的相关职责，按照报告-评估-审查-监管四个流程来加强对临床试验安全性信息的监管。

   　第一，要规范研究者及申办者报告评估流程和要求。研究者及申办者是安全性信息的报告主体。新修订《医疗器械临床试验质量管理规范》规定，研究者应当及时报告医疗器械临床试验中的安全性信息，申办者应当负责医疗器械试验期间安全性信息的评估和报告，并明确相关内容与流程。

   　主要研究者是临床试验中研究团队的负责人，应对临床试验中出现的所有安全性信息处理与报告负责。主要研究者应培训并督促研究者重视临床试验期间的安全性信息报告工作。一方面研究者要及时收集安全性信息，避免漏报或报告滞后现象，要明确自身职责，完整记录其重要信息，按程序上报，并开展随访。另一方面临床试验机构应完善医疗器械临床试验中的安全性信息报告制度，根据新的政策对上报内容和时限的要求建立SOP，加强对研究者在医疗器械临床试验中安全性信息报告知识的培训。

   　申办者应当建立安全性信息相关SOP，将其作为临床试验质量管理体系的重要组成部分。同时建议申办者制定临床试验方案时说明器械可能引发的不良事件和严重不良事件，并关注国内外已有的相关报导，加强对研究者的培训。申办者对临床试验负主体责任，应当建立覆盖医疗器械临床试验全过程的质量管理体系，质量管理措施应当与临床试验的风险相适应；对严重不良事件类型、与试验器械关联性及是否预期、整个严重不良事件发生及处置情况，应进行相应调查、分析及评估，其中关联性判断尤为重要，且应在规定时限内上报与临床试验医疗器械相关严重不良事件。

   　第二，要提升伦理委员会的审查能力。伦理委员会所有委员应根据伦理审查相关SOP，审查获知的严重不良事件，明确审查方式、内容、时限。各临床试验实施单位应加强伦理委员会建设，提高其审查能力，加强伦理知识和相关法规的培训。伦理委员会可针对不同类型严重程度的安全性信息，采取分类分级审查方式提高审查工作效率，保证受试者安全，降低研究风险。

   　第三，要明确药监部门的监管职责。各级监管部门需完善监管职责，及时发现医疗器械安全系统性风险并及时消除管理区域内医疗器械安全隐患。同时，监管部门应明确临床试验期间安全性信息报告的上报途径，根据《医疗器械监督管理条例》以及《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》）等相关要求，对临床试验机构和临床试验项目进行监督检查，并在检查中关注安全性信息相关内容。

   　此外，开展安全性信息报告和处理专题培训、建立电子化上报系统及流程、制定监管部门安全性信息报告处理程序，也有助于加强医疗器械临床试验期间安全性信息报告和处理，更好保证受试者安全。

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