73、基于深度学习的的计算机辅助决策产品临床试验设计类型如何考虑? 对患者是否患有目标疾病，从而对患者的分诊转诊提供辅助决策建议的产品，该类产品不给出具体病变情况，且无论辅助分诊结果为阴性、阳性，均需专业医师再一次对患者影像进行评阅，如糖尿病视网膜病变辅助分诊、肺炎辅助分诊、脑出血辅助分诊等各类目标疾病患者的计算机辅助分诊、转诊产品等，可以考虑采用单组目标值设计，主要评价指标可考虑产品辅助分诊结果的诊断准确度指标(如敏感度、特异度等，通常为患者水平)。对目标疾病的病变病灶进行辅助检测的产品，如肺结节辅助检测产品、骨折 CT 影像辅助检测产品等，临床试验建议采用对照设计，试验组为医师与申报产品共同检测，对照组为传统检测诊断方法(如临床医师的阅片/综合诊断)。主要评价指标考虑诊断准确度指标 (如敏感度、特异度、AFROC 曲线、检出率等，一般灵敏度考虑病灶病变水平，特异度考虑患者水平)。临床试验比较类型应能够体现产品受益风险的可接受性，建议考虑优效性设计，如针对 4mm 以上肺结节 CT 影像辅助检测软件可考虑患者水平的特异度优效和病灶水平的敏感度非劣效。74、最高可闭合 7mm 血管的超声软组织切割止血手术设备，提供体外爆破压试验和动物试验作为支持性证据是否充分? 根据《超声软组织切割止血系统同品种临床评价技术审查指导原则》，由于最高可闭合 7mm血管的超声软组织切割止血手术设备临床使用风险相对较高、技术难度相对较大，建议在体外爆破压试验和动物试验的基础之上，通过申报产品自身临床数据进一步论证其安全有效性。在境内开展的临床试验应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》相关要求。75、临床试验是否需针对同一注册单元所有型号规格进行试验? 原则上应考虑产品工作原理、适用范围、型号规格间区别及非临床研究数据，并结合临床试验的研究目的、主要评价指标等，综合考量后确认进行临床试验的产品是否具有典型性，能覆盖申报产品的所有型号规格。 牙科种植体一般采用钦或铁合金制成,通过外科手术方式将产品植入人体缺牙部位的上下领牙槽骨内，用于为义齿等修复体提供固定或支撑，以恢复患者的咀嚼功能。为明确种植体同品种临床评价要求，统一审评尺度，结合目前牙科种植体(系统) 行业发展的现状及目前的技术审评要求，并通过调研美国、日本、欧盟等该类产品审评要求，有针对性的提出和规范该类产品的同品种临床评价要求，医疗器械技术审评中心组织起草《牙科种植体系统同品种临床评价注册审查指导原则》，并在 2021 年 11 月 23 日发布征求意见稿。征求意见稿中总结了目前对牙科种植体的临床评价技术审评要求,明确指出注册申请人可通过同品种比对方式开展牙科种植体系统的临床评价,可将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比，对比重点关注的内容包括但不限于产品的适用范围、结构组成、原材料、力学性能、表面处理等(力学性能等可提供申报产品与同品种产品的实测数据对比数据)，证明二者之间的基本等同，则可通过同品种产品临床试验或临床使用获得的数据(如临床文献数据、临床经验数据等) 进行分析评价，证明申报产品的安全有效性;针对申报产品与同品种产品的差异性，可提交差异不对申报产品的安全有效性产生不利影响的支持资料，例如当申报产品与同品种产品的表面改性存在较大差异时，可通过动物试验等观察产品的表面改性是否对种植体的骨整合及初期稳定性水平产生不利影响，结合申报产品的拟使用的临床情况、已上市同类产品的水平、申报产品的临床数据(如有)、临床诊疗要求等资料，综合分析对申报产品的临床可接受性，从而论证申报产品的安全有效性。目前，已有多家国产牙科种植体企业通过同品种比对临床评价路径递交临床评价资料，并取得注册证书。 全缝线锚钉可通过同品种对比开展临床评价，同品种器械应选择具有相同适用范围的已获准境内上市同类产品。 与同品种医疗器械的对比项目包括设计原理、结构组成、尺寸规格、操作性能、力学性能等.结构尺寸对比需包括自然状态下和软锚收缩后结构尺寸对比,明确编织方式以及单股线的粗细等异同。针对结构尺寸差异，需解释申报产品选择该设计的原因，并结合后续力学性能证明差异不对产品安全有效性产生不利影响。操作性能对比包括插入力、软错收缩是否容易成结等，对于非定量的操作性能评价指标，产品设计验证资料显示可满足临床需求时，可不需与同品种产品进行对比。力学性能对比包括动静态固定性能的对比，申报产品的力学性能不应差于同品种产品。在与同品种器械进行力学性能对比时，需注意试验参数(如荷载大小和循环次数等)和力学测试固定块选择的合理性。若使用人工骨，建议根据临床使用情形下的骨质条件确定模拟块构成(如皮质骨/松质骨复合块)、厚度和密度等，测试钻孔直径大小与临床使用时的直径保持一致。在提供各力学测试报告时，需注意明确各试样失效模式。对于预期应用在生物力学要求显著不同的解剖部位的错钉,需分开与具有相同适用范围的错钉进行对比。78、颅内药物涂层球囊扩张导管临床试验时是否可以选择单组目标值设计? 单组目标值设计的实质是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较,以评价试验器械的有效性/安全性。与平行对照试验相比，单组试验的固有偏倚是非同期对照偏倚，由于时间上的不同步，可能引起选择偏倚、混杂偏倚、测量偏倚和评价偏倚等。由于没有设置对照组，单组目标值设计的临床试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时，或者当设置对照在客观上不可行时(例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行;又如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等)，方可考虑采用单组目标值设计。 根据颅内药物涂层球囊扩张导管的技术发展和临床应用现状,不符合单组目标值设计的基本原则，建议选择 RCT 试验设计进行临床试验。79、经导管心脏瓣膜及输送系统已临床试验并获境内上市之后在未发生其他变化的情况下，仅针对输送系统进行改进，选择哪种临床路径申报合适? 申请人应具体分析输送系统的变化对产品性能及临床安全性是否存在影响,同时重点分析临床前研究数据是否足以支持差异不对产品安全有效性产生影响，如分析评价后可接受，且非临床资料及境外同类产品具有相同改进应用的临床数据可以支持,可选择选择同品种路径进行临床评价。80、体外诊断试剂定量检测结果 Bland-Altman 分析注意事项 Bland-Altman 分析一般用于评价配对定量检测结果的一致性，在体外诊断试剂定量检测结果的 Bland-Altman 分析中，不仅应根据检测结果的偏差值计算一致性限度，还应根据临床要求设定适当的可接受标准，评价一致性限度是否在可接受标准范围之内。临床可接受标准的设定应有合理的依据。 可以根据产品特征、临床风险、《医疗器械监督管理条例》规定，开展医疗器械临床评价已有临床数据等情形，通过开展临床试验，或者通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价，证明医疗器械的安全性、有效性。注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》判定是否需要开展临床试验，并结合近期我中心发布的“《医疗器械分类目录》子目录相关产品临床评价推荐路径”的通告，选择适宜的临床评价路径。 境外临床试验数据是指,全部或同期在境外具备临床试验开展所在国要求条件的临床试验机构中,对拟在中国申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程中所产生的研究数据。根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，境外临床试验应遵循伦理、依法、科学原则，接受境外临床试验资料时应重点分析评价技术审评要求差异.受试人群差异、临床试验条件差异等因素对临床试验结果的影响，当境外试验数据符合我国注册相关要求，数据科学、完整、充分时，可予以接受。83、临床试验采用平行对照设计时，对照器械如何选择? 对于治疗类产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。标准治疗方法包括多种情形，其中包括药物治疗等。在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，此时，尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认，试验设计可根据具体情形，考虑标准治疗方法对照或安慰对照，申请人需充分论证对照的选取理由。84、列入试验审批目录的产品是否必须在境内开展临床试验? 根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械，可以根据本指导原则提交境外临床试验数据，境外临床试验数据如符合我国注册相关技术要求，数据科学、完整、充分，可不在境内开展临床试验。85、未能及时续证产品，申请注册时临床评价如何考虑?(已注册产品如未能在规定时间内申请延续注册，按照法规要求，需申请产品注册。此时，临床评价可否选择原注册产品作为同品种产品，完成临床评价?临床数据应该如何提供?) 此种情形下，可选择原注册产品作为同品种产品，完成临床评价。同品种对比主要关注申报产品与原注册产品是否存在差异，如二者不存在差异，可提供的临床数据包括该产品上市前和上市后的临床数据，包括上市后不良事件在内的临床经验数据。86、反定型红细胞试剂与微柱凝胶卡的配套使用应注意什么问题? 在进行反定型红细胞试剂和微柱凝胶卡相关产品注册申报临床试验时，应考虑产品的配套性,并同时关注试验体外诊断试剂和对比方法均应使用相应配套的反定型红细胞试剂与微村凝胶卡开展临床试验。一般反定型红细胞说明书中并不指定配套使用的微柱凝胶卡，但微柱凝胶卡说明书中会明确配套使用的反定型红细胞,应重点关注微柱凝胶卡产品说明书中对配套反定型红细胞的指定。87、体外诊断试剂临床试验中对产品说明书的关注点有哪些? 体外诊断试剂临床试验设计和执行过程中，应特别关注临床试验过程中的操作细节与相关产品说明书的一致性，无论是试验体外诊断试剂还是对比试剂、复核试剂，临床试验中应特别关注的说明书内容包括预期用途、适用样本类型、样本抗凝剂、样本保存及处理要求、样本处理用配套试剂(如核酸提取试剂)及其他配套试剂、适用机型、试验方法、结果判读标准.局限性等。临床试验设计过程中应根据相关说明书规定，制定详细的标准操作规程，确保临床试验执行过程中严格按照说明书要求操作，临床试验检测过程及结果应能支持拟申报产品说明书的声称内容。88、体外诊断试剂临床试验中是否可以进行阳性判断值/参考区间的调整? 体外诊断试剂的阳性判断值/参考区间应在临床试验前完成建立和验证工作，在临床试验中应根据已经经过充分验证的阳性判断值/参考区间进行检测结果的判读。如果临床试验中依据临床参考标准认为试验体外诊断试剂的阳性判断值/参考区间的设定不合理且需要调整，调整后数据无法作为确认产品临床性能的临床研究数据，可作为阳性判断值/参考区间研究数据，调整后应重新入组临床病例进行临床试验。89、抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂研发时基因突变位点的覆盖范围应考虑哪些因素? 对于抗肿瘤药物的非原研伴随诊断基因突变检测试剂,在产品研发时应充分考虑产品设计中基因的选择和位点的覆盖范围。如该基因针对相同的伴随诊断用途(如相同的伴随药物)已知有多种突变位点,则后续产品设计时应结合产品风险受益分析充分考虑突变位点的覆盖程度，不应为了产品评价的易操作性随意缩小位点的检测范围。例如 KRAS 基因突变用于肿瘤伴随诊断时，因为其为负向伴随诊断基因检测且与药物不良反应相关，突变位点覆盖不足可能增加患者风险，产品设计时应充分参考原研产品或药物临床试验的基因覆盖情况。90、体外诊断试剂临床试验设计中受试者入组排除标准应如何制定? 体外诊断试剂临床试验中应根据产品预期用途中的适用人群和适应证设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意:临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群(目标人群)和适应证，如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。例如，用于某种疾病辅助诊断的体外诊断试剂，临床试验中不应随意入组大量无症状健康受试者，不当的入组标准可能导致产品临床灵敏度与特异性评价偏离产品的真实性能。91、体外诊断试剂临床试验数据库的递交应注意哪些问题? 按照申报资料要求，自 2022 年 1月 1日起，所有通过临床试验路径进行临床评价的体外诊断试剂均应提交临床试验数据库。申请人应严格按照《体外诊断试剂临床试验数据递交注册审查指导原则》的要求正确递交临床试验数据库。临床试验数据库应包括原始数据库、分析数据库、说明性文件、程序代码 (如有)。原始数据库指临床试验按照方案的要求入组的所有病例及样本信息,分析数据库指便于统计分析使用原始数据集形成的数据库，应包括用于统计分析的相应的病例及样本信息。说明性文件至少应包括数据说明文件以及统计分析说明文件。如数据库的管理或统计分析中使用程序代码的，应提供程序代码。
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2023-01-30
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