A：部分体外辅助生殖用液类产品已进入《免于进行临床试验医疗器械目录》，不在该目录的体外辅助生殖用液产品，建议结合申报产品实际特点及可提供的支持资料情况，选择合适的临床评价路径，包括临床试验和同品种临床评价路径。如企业拟通过同品种临床评价路径路申报注册，可考虑如下情况后进行综合评价： 1、考虑到体外辅助生殖用液类产品组分多样，在针对组分进行对比时，如选定的单一同品种产品组分不能覆盖申报产品的所有组分，可以考虑增加同品种器械，以支持单一同品种未能覆盖的申报产品组分。 2、对于生理盐成分、能量底物、酸碱缓体系、氨基酸、人血清白蛋白、抗生素等常见基础组分浓度的差异，如无法获得同品种各组分浓度，且以上成分浓度差异对安全、有效性的影响可通过性能指标的对比体现，如pH值、渗透压、杂质限量、使用性能指标、鼠胚试验等指标的对比，可不提供浓度对比信息。与预期用途相关的特殊功能性组分需提供浓度对比信息，并评价差异性对安全有效性的影响。 3、进行同品种临床评价时，使用临床文献数据、临床经验数据时应注意评价指标应能反映产品的临床用途，体现产品相关的临床结局，如包含受精率、卵裂率、囊胚率、着床率、妊娠率等适用的指标。Q：采用光学跟踪和/或电磁跟踪技术，用于引导经皮置针或跟踪导航手术器械的手术导航系统是否必须提供基于临床试验的临床评价资料A：此类产品是否需要开展临床试验可结合产品的临床功能、适用范围、现有非临床验证的充分性以及境内已获准上市产品的情况等方面综合判定。例如以下两类产品可考虑采用同品种对比路径开展临床评价。 一是患者术前影像引导胸腹部的经皮置针（包括活检针、消融针），一般包含持针机械臂，机械臂可按照医生确认的置针路径完成置针的功能。 二是跟踪导航手术器械，根据患者术前影像引导医师实施外科手术操作，不包含机械臂，一般包含术前对手术器械的入路规划、多模态影像配准/融合功能。 建议在充分对比与分析，申报产品与同品种产品在临床功能、性能参数等方面异同的基础上，考虑提供台架实验、动物实验、同类产品临床文献等资料论证产品的安全有效性，必要时也可考虑提供符合相关管理要求的尸体实验数据。Q：通过临床试验路径开展临床评价时，指导原则中要求除提供境外临床试验数据，仍需在中国境内开展临床试验，申请人是否需开展临床试验
A：《接受医疗器械境外临床试验技术指导原则》第五条中已明确“若特定医疗器械的技术审评指导原则中含有对其临床试验的相关要求，该器械境外临床试验应考虑有关要求，存在不一致时，应提供充分、合理的理由和依据”。因此，若申请人已经按照《接受医疗器械境外临床试验技术指导原则》提交了符合伦理、依法、科学原则的临床试验数据，且充分考虑了技术审评要求的差异、受试人群的差异、临床试验条件差异，可不在中国境内额外开展临床试验。
Q：一次性使用电子内窥镜、三维内窥镜、胶囊式内窥镜，是否属于免于进行临床试验目录的产品A：免于进行临床试验目录中所述各内窥镜仅限于常规设计的产品。一次性使用电子内窥镜（包括整体为一次性使用、仅插入部为一次性使用的组合式内窥镜）、三维内窥镜和胶囊式内窥镜，均不属于免于进行临床试验目录的产品。Q：申请髋关节假体产品注册，如何选择临床评价路径？如选择同品种临床评价路径，需关注哪些内容A：申请髋关节假体产品注册，可结合申报产品具体的适用范围和技术特征，选择合适的临床评价路径。一般来说，如已有相同适用范围、相似技术特征（如作用机理、材料、设计、产品性能等）的同品种产品在国内上市，注册申请人可考虑通过同品种路径进行临床评价。 髋关节假体进行同品种临床评价时，需符合《医疗器械临床评价技术指导原则》的适用部分，建议关注如下事项： 尽量选择适用范围相同、技术特征与申报产品相同或尽可能相似的境内已上市产品作为同品种产品。如果选择的同品种产品与申报产品差异较大，则需提供更多的科学证据论证二者差异不对产品安全有效性产生不利影响。鼓励申请人选择同品种产品时，对已上市同类产品进行全面调研。 需明确申报产品和同品种产品的范围相同和技术特征，详述二者的相同性和差异性。 申请人需明确临床数据与同品种产品的相关性。建议申请人提取临床文献中的关键要素，以便于后续数据分析。 根据申报产品与同品种产品的具体差异，需提交恰当的科学证据，如申报产品的非临床研究资料和/或临床数据，包括可代表申报产品的非临床研究资料和/或临床数据。Q：已注册产品未在规定时间内申请延续注册，申请产品注册时，临床评价可否选择原注册产品作为同品种产品完成临床评价？临床数据应如何提供
A：此种情形下，可选择原注册产品作为同品种产品，完成临床评价。同品种对比主要关注申报产品与原注册产品是否存在差异，如二者不存在差异，可提供的临床数据包括该产品上市前和上市后的临床数据，包括上市后不良事件在内的临床经验数据。
Q：如何理解免于临床评价目录中输注产品不予豁免的情况
A：目录规定了“豁免情况不包括新材料、新作用机理、新功能”的产品。新材料、新作用机理、新功能仅指没有在国内已上市同类输注器具中使用过的材料、作用机理和功能。
新材料方面，如输液器管路PVC原材料的TOTM增塑剂，已经在同类上市产品中使用。采用TOTM增塑剂PVC原材料制造的输液器，不属于新材料范畴，可以免除该产品的临床评价。 新作用机理方面，如输液器采用浮体式或膜式止液组件，而该同样组件已经在同类上市产品中使用过。申报注册时该作用机理不属于新作用机理的范畴，可以免除该产品的临床评价。 新功能方面，如输液针具有防针刺功能，而该同样功能已经在同类上市产品中使用过，申报注册时不属于新功能范畴，可以免除该产品的临床评价。Q：基于深度学习的的计算机辅助决策产品临床试验设计类型如何考虑A：对患者是否患有目标疾病，从而对患者的分诊转诊提供辅助决策建议的产品，该类产品不给出具体病变情况，且无论辅助分诊结果为阴性、阳性，均需专业医师再一次对患者影像进行评阅，如糖尿病视网膜病变辅助分诊、肺炎辅助分诊、脑出血辅助分诊等各类目标疾病患者的计算机辅助分诊、转诊产品等，可以考虑采用单组目标值设计，主要评价指标可考虑产品辅助分诊结果的诊断准确度指标（如敏感度、特异度等，通常为患者水平）。 对目标疾病的病变病灶进行辅助检测的产品，如肺结节辅助检测产品、骨折CT 影像辅助检测产品等，临床试验建议采用对照设计，试验组为医师与申报产品共同检测，对照组为传统检测诊断方法（如临床医师的阅片/综合诊断）。主要评价指标考虑诊断准确度指标 （如敏感度、特异度、AFROC曲线、检出率等，一般灵敏度考虑病灶病变水平，特异度考虑患者水平）。临床试验比较类型应能够体现产品受益风险的可接受性，建议考虑优效性设计，如针对4mm以上肺结节CT影像辅助检测软件可考虑患者水平的特异度优效和病灶水平的敏感度非劣效。Q：临床试验是否需针对同一注册单元所有型号规格进行试验
A：原则上应考虑产品工作原理、适用范围、型号规格间区别及非临床研究数据，并结合临床试验的研究目的、主要评价指标等，综合考量后确认进行临床试验的产品是否具有典型性，能覆盖申报产品的所有型号规格。
A：如果有源医疗器械组合产品中每个单独的模块都是属于《免于临床评价医疗器械目录》中的产品，并且申请人能够证明各单独模块的组合不存在相互影响，且临床用途未超出《免于临床评价医疗器械目录》的范围，那么就可以认为该产品是多个功能模块的简单组合，可以按照《免于临床评价医疗器械目录》的要求对不同模块分别进行评价。同时，申请人还应评价模块组合可能带来的其他风险。
Q：有粘胶背衬的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于进行临床评价的第三类医疗器械目录中的“聚氨酯泡沫敷料”A：有粘胶背衬的 聚氨酯泡沫敷料 被收录在《免于临床评价医疗器械目录》内。需要注意的是，豁免临床评价不包括以下几种情况：一、宣称可以促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、止血、减少疤痕、防粘连等作用的产品；二、宣称可以用于体内伤口、三度烧伤、感染创面、坏死组织较多的创面、发生创面脓毒症的患者等情况 的产品；三、含有活性成分的产品：如药品/药用活性成分、生物制品/生物活性成分、银、消毒剂等；四、其他新型产品。
A：《医疗器械监督管理条例》规定，开展医疗器械临床评价，可以根据产品特征、临床风险、已有临床数据等情形，通过开展临床试验，或者通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价，证明医疗器械的安全性、有效性。注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》判定是否需要开展临床试验，并结合近期我中心发布的“《医疗器械分类目录》子目录相关产品临床评价推荐路径”的通告，选择适宜的临床评价路径。
A：境外临床试验数据是指，全部或同期在境外具备临床试验开展所在国要求条件的临床试验机构中，对拟在中国申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程中所产生的研究数据。根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，境外临床试验应遵循伦理、依法、科学原则，接受境外临床试验资料时应重点分析评价技术审评要求差异、受试人群差异、临床试验条件差异等因素对临床试验结果的影响，当境外试验数据符合我国注册相关要求，数据科学、完整、充分时，可予以接受。
A：对于治疗类产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。标准治疗方法包括多种情形，其中包括药物治疗等。在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，此时，尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认，试验设计可根据具体情形，考虑标准治疗方法对照或安慰对照，申请人需充分论证对照的选取理由。Q：列入试验审批目录的产品是否必须在境内开展临床试验A：根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械，可以根据本指导原则提交境外临床试验数据，境外临床试验数据如符合我国注册相关技术要求，数据科学、完整、充分，可不在境内开展临床试验。
A：全缝线锚钉可通过同品种对比开展临床评价，同品种器械应选择具有相同适用范围的已获准境内上市同类产品。
与同品种医疗器械的对比项目包括设计原理、结构组成、尺寸规格、操作性能、力学性能等。结构尺寸对比需包括自然状态下和软锚收缩后结构尺寸对比，明确编织方式以及单股线的粗细等异同。针对结构尺寸差异，需解释申报产品选择该设计的原因，并结合后续力学性能证明差异不对产品安全有效性产生不利影响。操作性能对比包括插入力、软锚收缩是否容易成结等，对于非定量的操作性能评价指标，产品设计验证资料显示可满足临床需求时，可不需与同品种产品进行对比。力学性能对比包括动静态固定性能的对比，申报产品的力学性能不应差于同品种产品。在与同品种器械进行力学性能对比时，需注意试验参数（如荷载大小和循环次数等）和力学测试固定块选择的合理性。若使用人工骨，建议根据临床使用情形下的骨质条件确定模拟块构成（如皮质骨/松质骨复合块）、厚度和密度等，测试钻孔直径大小与临床使用时的直径保持一致。在提供各力学测试报告时，需注意明确各试样失效模式。 对于预期应用在生物力学要求显著不同的解剖部位的锚钉，需分开与具有相同适用范围的锚钉进行对比。A：企业参考品是产品设计开发和质量控制的重要工具之一。建议制备企业参考品时优先使用临床样本，对于非常罕见的样本可以考虑使用替代样本，如病原体培养物或细胞系等，具体应符合相关产品的指导原则。Q：颅内药物涂层球囊扩张导管临床试验时是否可以选择单组目标值设计
A：单组目标值设计的实质是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较，以评价试验器械的有效性/安全性。与平行对照试验相比，单组试验的固有偏倚是非同期对照偏倚，由于时间上的不同步，可能引起选择偏倚、混杂偏倚、测量偏倚和评价偏倚等。由于没有设置对照组，单组目标值设计的临床试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时，或者当设置对照在客观上不可行时（例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行；又如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等），方可考虑采用单组目标值设计。
根据颅内药物涂层球囊扩张导管的技术发展和临床应用现状，不符合单组目标值设计的基本原则，建议选择RCT试验设计进行临床试验。Q：经导管心脏瓣膜及输送系统已临床试验并获境内上市，之后在未发生其他变化的情况下，仅针对输送系统进行改进，选择哪种临床路径申报合适
A：申请人应具体分析输送系统的变化对产品性能及临床安全性是否存在影响，同时重点分析临床前研究数据是否足以支持差异不对产品安全有效性产生影响，如分析评价后可接受，且非临床资料及境外同类产品具有相同改进应用的临床数据可以支持，可选择选择同品种路径进行临床评价。
Q：体外诊断试剂增加适用机型的变更注册中，如在新增机型上试剂或样本的加样量发生变化，是否需要提交临床评价资料A：体外诊断试剂在组成成分、生产工艺和预期用途无变化的情况下，申请增加适用机型，如在新增机型上试剂和样本加样量均无变化或虽有变化，但最终反应体系中试剂、样本加样量比例不变时，一般无需提交相关的临床评价资料；如在新增机型上最终反应体系的试剂、样本的加样量比例发生变化，则变更注册时应针对此项变化内容同时提交相应的临床评价资料。Q：具有不同参考区间的体外诊断试剂如何进行临床评价A：列入免于进行临床试验的体外诊断试剂目录的产品，在进行临床评价时，应选择不少于100例样本进行研究。由于已知的生理变化（如女性生理周期、性别、年龄等不同），而具有不同参考区间的定量检测试剂，如促黄体生成素检测试剂，在不同性别、不同生理周期女性中具有不同的参考区间，应选择浓度覆盖线性/测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究，并不需要对不同参考区间人群进行分层统计。对于不同人群参考区间具有明显不同临床决策指导意义的检测试剂，如全量程C反应蛋白检测试剂，应分别对超敏和常规用途参考区间的适用人群各纳入至少100例样本进行临床评价，并对不同的人群进行分层统计。Q：试剂和配套仪器共同开展临床试验，是否可以使用同一套临床试验资料分别进行注册申报？应注意哪些问题A：体外诊断试剂一般需要配套适用仪器完成样本的检测，如配套仪器也未获批上市，试验体外诊断试剂在临床试验中配套该仪器开展试验，试剂和配套仪器在注册申报时可以共用此临床试验数据与资料。但应注意，试剂和仪器适用的法规不同，因此应分别作为一个注册单元进行注册申报。临床试验设计和资料准备中应注意：伦理批件应明确批准的临床试验项目包括申报试剂和配套仪器，临床试验方案、小结和报告标题和内容应同时包括试剂和仪器，正文内容应明确试剂和仪器的具体信息，临床试验方案应同时纳入试剂与仪器的所有评价指标与评价方法，临床试验小结和报告应覆盖试剂和仪器临床评价全部内容，能够支持试剂和仪器的上市临床评价要求。
2023-08-31
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