如何有效监控临床试验中不良事件风险

2024-06-26

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在临床试验中，研究药物的不良事件评估是研究风险管理的重要环节。评估研究药物的安全性、实时监测不良事件风险、及时发现安全性信号、排除操作不规范导致的异常结果以及预防不良事件进一步发生，都是确保受试者安全和依从性的关键。

那么在临床试验进行中如何去评估不良事件中相关的风险呢，有哪些指标我们可以去查看，又是如何计算这些指标呢？

不良事件评估可分为两大类：

一般不良事件
严重不良事件

而其中，一般不良事件监控的指标如下，为了好理解，我们分为以下几个分类，如下

不良事件发生率
特别关注的不良事件的率
不良事件导致的脱落率

不良事件等级的分布
不良事件相关性的分布

不良事件录入的及时性
未解决的不良事件的比例

而在严重不良事件（Severve Adverse Event, SAE) 中，理论上以上一般不良事件的分析维度均可以进行分析，但考虑严重不良事件的特殊性，建议重点分析及关注以下指标

严重不良事件率
SUSAR率
严重不良事件延时报告率

现在我们来一个个看针对这些指标如何考虑，如何计算和在过程中如何评估：

1.一般不良事件风险指标

1.1 不良事件发生率/特别关注不良事件发生率

无论是不良事件，特别关注不良事件或严重不良事件发生率，其基本的计算就评估不同研究中心，每个病人发生不良事件（Adverse Event, AE)的率，在比较不同病人AE发生率的差异，来查看不同受试者之间发生不良事件的率是否与平均AE率是否相同，同时考虑到受试者在整个试验中时间的维度，即一个在研究中3个月的受试者的不良事件数理论上会比在研究中1个月的受试者的不良事件多，在计算时也需要考虑这个维度，举个例子

从这个例子可以看到总的不良事件率为0.14，整个3个中心不良事件率与总体不良事件率差值平均数为0.36，标准差为0.27，按如下标准设定相应界值

低风险：平均值加减1个标准差 0.19-0.63
中风险，平均值加减2个标准差，0-0.9
高风险，平均值大于加减2个标准差>0.9

按这个标准，site 3差值为0.09，处于中风险，需要进一步查看不良事件率低的原因，当然这个示例中数据较少，导致中风险就到了0了，实际工作数据会更加丰富，从而可以定义出相对合理的界值出来。

1.2 不良事件导致的脱落率

这个指标也是非常重要的一个指标，通过比较整体的不良事件导致的脱落率来评估整体风险是否在可控的范围，首先一个维度是总体试验的把控维度，比如试验原来在设计及计算样本量时，要求总体的不良事件导致的脱落率不能大于10%，那可能就可以设计界值，比如小于5%为低风险，5%-7%中风险，大于7%为高风险，需要采取相对应的措施。

另一个维度就是去比较不同研究中心的因为不良事件导致的脱落率，比如总体是10%，但有些研究中心因为不良事件导致的脱落率超过10%，就需要及早发现，分析原因，分析引起脱落的不良事件是否有什么规律，可以采取什么样的措施来减少脱落率等方面来进一步控制脱落率的下降，从中也能更加早地清楚地了解研究药物的安全性。

1.3 不良事件等级的分布

整体来说，不良事件等级的分布就是通过分析不同研究中心不同的不良事件等级分布的频率，通过设立相应的权重，综合计算得出哪些研究中心可能的不良事件等级的分布存在风险。

举个例子，假设我们得到不同研究中心不同等级的AE数量如下表：

我们接下来计算不同等级AE在不同的研究中心及总体的发生率及给予相应的权重，如下表所示：

通过算出不同研究中心与总体平均值的差值再用相应的权重去乘来算出总体的研究中心的风险分值：

最后得出结论：研究中心B有最大的风险，需要首先去查看其风险判断的等级是否有问题。

Site B: 0.831 (highest priority)
Site A: 0.445 (second priority)
Site C: 0.406 (third priority)

这个指标的既往的使用经验较少，它的意义在于通过更进一步地细分不同等级的AE发生频率，从而更加细致地去观察研究中心对于不良事件的评估和管理。

1.4 不良事件相关性的分布

这个指标是通过观察不同研究中心对于不良事件相关性的判断的分布是否与总体的平均分布存在差异，根据之前CDE的调研结果与指导原则，我国的临床试验多用的是五分法，而国际多中心临床试验多用的是二分法，无论是五分法还是二分法，整体的原则其实都是一样的。

以二分法为例，假如一个研究中心有关的不良事件占比80%，而无关的不良事件占比20%，整体20中心的有关不良事件占比50%，而无关的不良事件占比50%，如果我们设定的界值为超过20%则为高风险的话，这个中心有关比例超过平均值30%，这个时候就可以提示相应的风险，是否研究中心的老师过于保守，而并没有更加细致地去分析原因，这就能为我们提供进一步探索的线索。

1.5 不良事件录入的及时性

这个指标指不良事件录入的时间减去知晓此次不良事件最近一次研究中心现场访视的日期，它们之间的差值。这个拗口，举个例子，不良事件头晕发生的日期是2024-6-5，而最近受试者的一次访视是2024-6-10，而这个头晕不良事件在EDC里录入的时间是2024-6-20，那么这个不良事件录的时间就是2024-6-20减去2024-6-10等于10天。那么这家研究中心有20个病人，共100条AE，那就来计算整体的平均的录入时间，通过与整体的研究的录入时间平均值来相比，设定相应的界值，及时发现在不良事件录入上不及时的中心，通过设定界值，来发现问题，从而及时采取措施解决问题。

设置这个的主要目的就是看看整体的AE录入的及时性，这个在现实情况中主要是研究医生记录病历及CRC录入不良事件的及时性相关，考虑到在整体EDC的页面报告，很多时侯EDC对于AE页面的统计相对不精准，比如有的EDC就将整体AE计算为1个页面，项目组能及时将录入时间与AE应该录入的访视时间的精准监控，能极大增加管理研究中心及CRC的能力，从而通过提醒，资源倾斜等方法来解决相应的风险。

1.6 未解决的不良事件的比例

这个指标就是看来整体的过程那些开始了，但没有结束的不良事件占总体的百分比到底有多少

这个可以从2个维度，一个维度是整体试验结束时去看，可以看到没有解决不良事件的比例是否占比过多，从而提示研究药物可能会据有某些长期的安全性事件的风险。

另一个维度更有意义即是在过程中进行监控，通过不断地看有多少比例的AE没有及时结束，比如一个发热，持续30天还没有结束，这就要考虑到底是实际情况还是CRC没有及时录入而造成的，另外就是通过比较不同研究中心未解决的不良事件的比例，从而发现需要重点监控的研究中心，进一步通过询问及其他方式的方法来解决。

2. 严重不良事件风险指标

2.1 严重不良事件率与SUSAR率

其实SAE率与SUSAR率与前面讲的一般不良事件率定义及计算差不多，但主要的区别在于相对于AE来说，SAE与SUSAR相对较少，但它们在关注药物安全性中又特别重要，故单独拿出来说，比如说SAE率平均为10%，某个中心SAE率达到了20%，你设定了超过平均值5%就需要关注，这个时候就可以详细去看这个中心突出的SAE率到底是怎么来的，研究者在管理受试者的过程中是否足够细致，还是本身药物本身在某类型的病人身上容易出现类似的问题，这能为项目组提早发现操作过程中的风险及安全性的信号。

同样，SUSAR也是提供安全性最重点的指标，但SUSAR除了前面提到的维度外，还需要特别关注同类产品或类似产品相应的SUSAR或SAE的种类及发生率，这能够在早期的试验中为项目组设定界值提供一个基准，方便在后面及时观察及分析。

2.2 严重不良事件延时报告率

严重不良事件因为要求在发现后24小时之内要报告给申办方，故这个指标是SAE特有的指标，其实这个指标不难计算，临床运营团队也非常重视SAE的迟报问题，一般来说，延迟报告SAE均会被当做严重方案违背来记录，但这个指标从EDC上及PV系统中导出的数据均不会有是否延迟报告这个内容，这是需要运营团队设定相应的收集表来收集此信息，从而通过比较不同研究中心延时报告率来及早发现研究中心的操作人员是否存在意识或对于严重不良事件理解或是工作量过重等等问题，从而采取相应的解决方案。