面部注射填充产品包含生物降解类和非生物降解类，生物降解类填充剂材料包括早期的注射剂(如脂肪和胶原蛋白)、透明质酸(如玻尿酸)、交联透明质酸、聚己内酯微粒、羟基磷灰石钙、聚乳酸、富血小板血浆等；非生物降解类填充剂材料包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)微球、液体可注射性硅胶等。

面部注射填充类材料因创伤小、风险低、恢复快且更易被求美者接受而得到广泛应用。目前，我国按照第三类医疗器械对面部注射填充类材料进行管理，根据2017版《医疗器械分类目录》，整形用注射类产品分类归于13-无源植入器械-09整形及普通外科植入物-02整形用注射填充物。国内目前已上市的面部填充材料主要包括胶原蛋白类、透明质酸类、聚左旋乳酸微球、聚己内酯微球等可降解材料，以及PMMA等不可降解的材料。

大多数面部填充材料仅有短期效果，因为其含有随着时间的推移被身体吸收的材料。美国FDA目前仅批准了一种由可残留在体内且不被吸收的材料制成的产品。一些真皮填充剂含有利多卡因，旨在减轻与注射相关的疼痛或不适。

我国目前主要批准的面部注射填充材料产品包括：

①用于纠正鼻唇沟皱纹(真皮中层及深层和皮下组织浅层)、改善外鼻体积及形态(骨膜上层)、矫正中面部容量缺失和(或)中面部轮廓缺陷(皮下组织和(或)骨膜上层)、矫正唇部不对称或轮廓畸形及唇部容积缺陷等结构缺陷(唇红体和唇红缘的唇黏膜下层、真皮浅层或中层)、改善轻度至中度下颌后缩患者下颌轮廓(骨膜上层)的注射用透明质酸钠凝胶(包括经化学交联，不包括复合溶液)；

②用于纠正鼻唇沟皱纹(真皮组织)、纠正额部动力性皱纹(真皮组织)的动物源胶原蛋白产品、用于纠正额部动力性皱纹(真皮组织)的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白产品；

③用于改善外鼻体积及形态(骨膜上层)的整形用胶原和PMMA皮下植入物系统；

④用于纠正鼻唇沟皱纹(真皮深层)的聚左旋乳酸面部填充剂、用于纠正鼻唇沟皱纹(皮下组织)的聚己内酯面部填充剂。

胶原蛋白类面部填充材料可发生的非超敏反应包括局部注射部位反应(即红斑、水肿、疼痛、压痛、瘀伤、瘙痒)、变色(即发红、发白或色素沉着过度)、感染(即疱疹病毒再激活或细菌污染)、皮肤坏死(血管闭塞)和错位。超敏反应是由材料本身引起的，取决于患者的免疫系统反应性和超敏反应性。晚期并发症常发生在注射后2～12个月后，包括异物肉芽肿反应、肉芽肿和脓肿形成。在非严重不良事件中，疼痛、结节、跌打损伤、水肿、红斑、瘙痒、肿胀、压痛、肿块、硬结和变色最为常见；而唇疱疹、感染、脓肿、水疱、丘疹和出血则非常罕见。美国FDA于2006年批准了用于治疗鼻唇沟的首个永久性注射剂ArteFill，其主要成分为80%牛胶原蛋白和20%PMMA微球，该产品已报告有严重不良事件和中度不良事件，严重不良事件包括肉芽肿或植入物增大、过敏反应、灵敏性增加，中度不良事件包括持续肿胀或发红、注射后1个月以上注射部位有肿块、视力模糊、流感样症状、脓肿、肉芽肿或植入物增大、斑秃、持续肿胀或发红、皮疹、瘙痒及过敏反应。报告的全身性不良事件的发生率＜1%，为轻度胸闷和晕厥。在美国以外使用的类似产品的临床经验表明，可能发生的不良事件有：①对牛胶原蛋白过敏；②严重的过敏性休克反应；③注射部位的液体排出；④需要切除或药物治疗的结节形成。

与透明质酸皮肤填充剂相关的不良事件多为轻微的、自限性的和可逆的。最常见的并发症为注射部位反应，包括水肿、疼痛、红斑、瘙痒和瘀斑。利多卡因的引入可减轻皮肤填充物的疼痛。其他不良反应包括过敏反应、感染、丁达尔效应、表面不规则和结节，还包括注射到太阳穴后软组织重新定位或脱发等相关不良事件，注射后进入下巴后血管受损发生舌头坏死。更严重的并发症是由于血管闭塞导致失明和皮肤坏死、无症状脑卒中。

注射部位反应方面，聚左旋乳酸微球类面部填充材料不良事件包括注射部位疼痛、红斑、压痛、紧致、肿胀、肿块、瘀伤、结节、皮肤增厚、硬化和色素沉着。不良反应中的局部发红、瘀伤、肿胀和压痛多为轻度至中度且具有自限性。注射聚左旋乳酸微球类面部填充材料的结节发生率为0.4%～6.9%，但当使用较大的重建体积时，结节发生率有所降低[16]。缓解结节可采用如下技术：①用生理盐水溶液治疗结节；②对于非炎症性结节可向病灶内注射生理盐水和利多卡因，对于炎性肉芽肿可向病灶内注射曲安奈德；③医生应观察并按摩，或口服皮质类固醇治疗可见结节。

聚己内酯类凝胶的不良事件发生率较低，包括水肿、瘀伤、暂时性肿块及变色，目前尚无血管内注射、结节和(或)肉芽肿及感染的病例报告。其不良事件多为注射部位的反应，如肿胀和发红均可消失同时无后遗症；此外，还有相关的白癜风不良事件的病例报告。

PMMA是一种坚硬、透明及无色的热塑性材料，使用后不良事件有瘀斑、血肿、肿胀、瘙痒、红斑、肥厚性疤痕、过敏、可触及的结节、黄色或黄瘤性皮肤改变、组织坏死、眼睑错位、脂肪栓塞、失明和异物肉芽肿等。病灶内皮质类固醇注射改善甚微或无改善，通过手术减少植入物的体积，对改善水肿、红斑和结节性有效。

4.1 FDA对面部注射填充材料上市前不良反应要求

4.2 我国面部注射填充材料上市前不良反应评价要求

4.2.1 面部注射填充材料不良反应预防措施

4.2.2 上市前临床试验设计对不良反应评价要求分析

……

《面部注射填充材料临床应用不良反应及上市前不良反应评价要求分析》 程玮璐¹ 许菱丹² 邱宏¹ 刘英慧¹ 刘露¹

¹ 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心

² 国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查长三角分中心

中国医学装备 . 2024 ,21 (07)