临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据，对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定，如无需复核，应详细说明理由。 选择体外诊断试剂临床试验机构，除参照法规资质要求外，还应同时关注临床试验机构是否具备开展临床试验的条件和能力。首先，临床试验机构应具备开展相应检测项目的能力，应熟悉拟考核产品相应检测项目，日常开展相应检测。如为新产品新标志物，亦应选择熟悉相应方法或同类其他检测，并常规开展相关疾病诊疗工作的机构开展试验。对机构检测能力的评价应包括实验室条件及人员。其次，所选机构应能收集足够的适应症人群入组进行试验，选择对于产品特定适应症具备相应学科优势的机构开展试验。另外，临床试验机构应能够确保配合注册申报过程，包括进行必要的补充试验，配合临床试验核查等。 拟申报试剂注册检验合格后可使用检验批次或非检验批次进行临床试验，临床试验报告中应明确注明各机构所使用的试剂批号，如临床试验持续时间较长可以根据实际情况使用多个批次。 但应注意，体外诊断试剂临床试验、注册检验和分析性能评估等前期研究中使用的试剂应为在符合医疗器械生产质量管理体系的条件下生产的批次，生产批次的生产量应足够。对于境内产品，如临床试验批次、注册检验批次及临床前研究批次不同，应说明原因及具体的生产批次的情况。 1.信息性内容:采用测序方法时，临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。 1.1 应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息;1.2应提供测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。 2.方法学验证信息 2.1 对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。 2.2 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。 3.测序结果信息 除结果数据表中的测序结果外，应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。 对于某些目前临床上尚不存在明确的临床诊断“金标准”，亦无可比的同类产品上市的体外诊断试剂，临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础，建立合理的方法，进行比较研究。对于部分体外诊断试剂，临床试验中采用核酸序列测定、S-ms/ms 等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究，这些方法非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，且临床试验机构可能不具备相关检测条件。对于此类情况，申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验，确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测，并对检测结果进行认可。应提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件，并评价对比方法的方法学研究和整体质量。不得委托申请人的实验室进行相关测试。 体外诊断试剂注册申报时，临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。在该部分申报资料中，应提交伦理委员会的审查意见，以及受试者的知情同意书样本。 伦理委员会同意开展临床试验的书面意见应提交原件，由伦理委员会盖章应写明方案版本号和版本日期，应注意产品信息和临床试验信息与实际临床情况的一致性。如在试验过程中发生方案修改，应经过伦理委员会的同意，并提交伦理委员会对方案修改的意见。进行临床试验的机构均应提交伦理委员会的审查意见，如特殊医疗机构(例如疾控中心等)确无伦理委员会，则应由机构出具相关的情况说明，以及对伦理方面的意见。 如临床试验经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意，应在伦理委员会书面意见中明确免于知情同意，应避免出现实际试验免于知情同意，但伦理委员会的书面意见中仍出现知情同意书的情况。 临床试验设计过程中，纳入病例数除关注总体病例数、阳性和阴性病例数分布、干扰病例外，还应关注必要的病例分组、分层的需求。如试剂盒参考值在不同年龄段人群中有不同区间，在病例纳入时，应考虑不同年龄段人群的差异，分别纳入有统计学意义数量的不同年龄段人群,每个分段的人群中阳性和阴性病例比例应均衡。如参考值年龄分段较多，按照上述要求入组的总体病例数可能高于《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定的最低样本量的要求。 体外诊断试剂产品临床试验中需使用符合入组标准的病例样本进行试验，在具体样本入组时除注意病例的选择外(此部分内容见共性问题“关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题”)，还应注意样本的保存条件。原则上，临床试验样本的使用应最大可能与试剂临床使用过程中样本的状态一致，如临床使用状态为新鲜采集后检测，则应考虑使用新鲜采集的样本进行临床试验。如临床使用过程中可能存在样本保存过程(如一定条件下冻存)，且说明书中样本保存条件明确了相应的样本保存条件及有效期，则临床试验中亦可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本，均应确保入组样本的保存条件和期限符合相应产品样本保存的要求。 体外诊断试剂的临床试验一般采用试验用体外诊断试剂与临床参考标准和/或已上市同类产品进行比较研究的方法，评价试验用体外诊断试剂的临床性能为该产品安全、有效性的确认提供科学有效的临床证据。其中，“已上市同类产品”指的是境内批准上市的同类产品: 对于目前临床上没有可参照的临床参考标准或现有临床参考标准不能全面评价产品临床性能的情况，临床试验设计时，在确认被测物临床检测意义的前提下，还应依据现有临床实践和理论基础选择适当的实验室方法进行检测性能评价，例如:与临床公认的、标准化的实验室参考方法进行对比试验。如果有境外已批准上市的同类产品，与试验用体外诊断试剂具有相同的预期用途，且该产品经过了充分的性能验证和确认，实验室检测过程中可实现良好的质量控制，并被临床广泛认可能够用于相关标志物检测，则该产品亦可作为实验室检测方法用作对比方法。 体外诊断试剂的检测样本涉及不同抗凝剂时，应在临床前研究阶段对不同抗凝剂进行研究，验证抗凝剂的适用性及其对检测的影响。一般情况下，如经前期研究认为说明书声称可用的抗凝剂对样本检测不存在差异性影响，则临床试验过程中无需分组纳入使用不同抗凝剂的样本，所有适用的抗凝剂均可在临床试验样本中使用;特殊情形下当不同抗凝剂对检测结果有显著影响，导致临床检测结果的判定有不同参考值等情形，则临床试验中应分别进行样本收集和研究。临床试验方案和报告中应明确说明样本类型及样本使用的抗凝剂。 体外诊断试剂临床试验过程中，为了控制试验偏倚，针对考核试剂与对比试剂的一致性统计分析，应采用样本揭盲前的检测结果。针对不一致样本的复测结果或第三方确认结果，如在临床试验揭盲以后纳入统计分析会引入偏倚，因此，不建议将此部分结果纳入统计分析。但考核试剂复测结果和第三方复核试剂检测结果可结合该样本对应病例的临床诊断信息，用于进一步分析考核试剂与对比试剂检测结果不一致的原因。 免于进行临床试验的体外诊断试剂，在进行临床评价时，应注意选择的对比试剂组成中应包含校准品和质控品，或者在对比试剂的批准说明书中明确了配套校准品和质控品。在试验操作过程中，严格按照对比试剂的说明书要求进行校准和质控，方能确保对比试剂检测结果的可靠性。 体外诊断试剂临床试验设计和执行过程中，应特别关注临床试验过程中的操作细节与相关产品说明书的一致性，其中涉及的说明书包括试验用体外诊断试剂说明书、对比试剂说明书以及复核试剂说明书。无论是试验用体外诊断试剂还是对比试剂、复核试剂，临床试验中应特别关注的说明书内容包括预期用途、适用样本类型、样本抗凝剂、样本保存及处理要求样本处理用配套试剂(如核酸提取试剂)及其他配套试剂、适用机型、试验方法结果判读标准、局限性等。临床试验设计过程中应根据相关说明书规定，制定详细的标准操作规程，确保临床试验执行过程中对比试剂、复核试剂的检测严格按照说明书要求操作，试验用体外诊断试剂的临床试验检测过程及结果支持拟申报产品说明书的声称内容。 在体外诊断试剂的临床试验中，所有检测试验原则上应由承担临床试验的机构完成。如果对比方法采用实验室检测参考方法，且这些方法并非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，大部分临床试验机构不具备相关检测条件，则对于确无相关检测条件的临床试验机构可将此部分试验委托给专门的、具备相应检测资质的实验室进行检测，由临床试验机构对检测结果进行认可。例如核酸序列测定和 G-mS/ms 试验属于上述情形。但是如果对比方法是临床检验常规方法，如:一般病原体分离培养、微量肉汤稀释法(用于体外抗生素药敏试验)等，虽然试验操作较为复杂，需要具备专门的实验室条件和检测技术，但仍应由临床机构完成试验，不宜委托第三方实验室进行试验。为了保证临床试验的质量可控性，应选择有能力承担相关试验的临床机构开展临床试验，在临床试验过程中应对相关试验进行严格的标准化操作，并进行机构间和操作者间的一致性评价。 临床试验中在使用说明书中指定样本类型的临床样本进行试验时，应当同时关注样本采集、样本保存条件、样本保存时间、样本处理方式等技术内容的符合性。试验试剂说明书中的声称应有临床前研究支持，应同时关注试验试剂说明书和对比试剂、复核试剂说明书的要求。例如，核酸检测试剂临床试验时应注意:样本采集方法符合说明书要求样本保存时间应在声称的样本有效期内;应采用临床原始样本进行临床试验，提取的 DA或 RNA 核酸不视为原始样本;应采用试验试剂和对比试剂各自产品说明书声称配套的核酸提取/纯化试剂、样本保存液(如适用);如产品说明书对提取的核酸纯度和浓度等有要求，应满足各自产品说明书的相关要求等。 体外诊断试剂临床试验中应根据产品预期用途和适用人群设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意:临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群(目标人群)，如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。 Bland-Altman 分析一般用于评价配对定量检测结果的一性，在体外诊断试剂定量检测结果的 Bland-Altman分析中，不仅应根据检测结果的偏差值计算一致性限度，还应根据临床要求设定适当的可接受标准，评价一致性限度是否在可接受标准范围之内。临床可接受标准的设定应有合理的依据。 首先，根据《医疗器械注册单元划分指导原则》，对于联检项目中的被检物质，应对特定适应症有协同诊断意义，否则不建议进行联检。其次确认产品与免临床目录产品的一致性，待检项目应与免临床目录检测靶标、产品描述范围一致且联合检测不扩大产品适用范围，此种情况下多项联检产品可以免于进行临床试验。 列入免于进行临床试验的体外诊断试剂目录的产品，在进行临床评价时，应选择不少于 100 例样本进行研究。由于已知的生理变化(如女性生理周期、性别、年龄等不同)，而具有不同参考区间的定量检测试剂，如促黄体生成素检测试剂在不同性别、不同生理周期女性中具有不同的参考区间，应选择浓度覆盖线性测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究，并不需要对不同参考区间人群进行分层统计。对于不同人群参考区间具有明显不同临床决策指导意义的检测试剂，如全量程C反应蛋白检测试剂，应分别对超敏和常规用途参考区间的适用人群各纳入至少 100 例样本进行临床评价，并对不同的人群进行分层统计。 体外诊断试剂一般需要配套适用仪器完成样本的检测，如配套仪器也未获批上市，试验体外诊断试剂在临床试验中配套该仪器开展试验，试剂和配套仪器在注册申报时可以共用此临床试验数据与资料。但应注意，试剂和仪器适用的法规不同，因此应分别作为一个注册单元进行注册申报。临床试验设计和资料准备中应注意:伦理批件应明确批准的临床试验项目包括申报试剂和配套仪器，临床试验方案、小结和报告标题和内容应同时包括试剂和仪器，正文内容应明确试剂和仪器的具体信息，临床试验方案应同时纳入试剂与仪器的所有评价指标与评价方法，临床试验小结和报告应覆盖试剂和仪器临床评价全部内容，能够支持试剂和仪器的上市临床评价要求。 (1)关于入组病例要求 临床试验中的临床样本是指按照临床试验方案进行入组的病例,所有入组病例应唯一旦可溯源,病例入组应涵盖产品预期用途及干扰因素,充分考虑产品临床使用过程中声称的适应症及可能存在的干扰因素。临床样本应尽可能使用前瞻性样本，如有必要可使用部分回顾性样本，但同样应能够对病例进行源，并建议在临床试验方案中说明使用回顾性样本的理由。 (2)关于总体样本例数要求 临床样本的总体例数应符合体外诊断试剂临床试验技术指导原则基本要求其中阳性样本、阴性样本及干扰样本的分布应能够满足各临床机构分别统计及总体统计的要求，能够充分验证产品的临床性能,产品的预期用途应得到有效验证 (3)关于联检产品样本例数要求 对于多项联检产品，如多项毒品检测试剂，其临床样本应能够满足每项待测物的总样本数均符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，且样本分布合理，能够对该项检测进行统计分析并验证其临床性能。 (4)关于多位点基因突变检测产品样本例数要求 对于多位点基因突变检测的产品，其临床总样本例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，其中每个型别阳性样本、阴性样本例数均应满足统计学意义，应能充分验证各型别检测的临床性能。对于其中临床罕见型别，其临床样本中阳性样本可酌情减少，但应确保一定例数进行较充分的临床性能验证。 (5)关于用于罕见病检测的体外诊断试剂的临床减免 用于罕见病检测的体外诊断试剂产品，临床阳性样本可酌情减免，临床总阳性样本数应具有统计学意义
2025-04-18
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