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总结：
目前，我国医疗器械上市的临床评价路径主要有三种：“免临床”“同品种比对”和“临床试验”。其中“免临床”路径主要适用于成熟度高、风险较低的常见器械，对于创新器械，此路径基本不可行。“同品种比对”路径，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求，必须与已上市的同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，但是创新医疗器械具有新颖性，尤其是“Me-only”的创新医疗器械特性决定了其一般不会有已上市的同品种产品，此路径往往也行不通。因此，对于绝大多数创新医疗器械而言，“临床试验”路径成为了必然的选择。
对于创新医疗器械的临床试验，临床试验方案设计是其中的一个重要环节。由于创新医疗器械往往无先例可循，如何通过临床试验对产品的有效性和安全性进行充分的评价，如何体现器械创新的特点与优势，是创新医疗器械临床试验方案设计中需要重点考虑的问题。
创新医疗器械与常见医疗器械的临床试验方案设计并没有本质上的区别，二者都是提出问题和试图用数据回答问题的过程：提出问题以反映试验目的，回答问题则需要正确的试验设计。
临床试验方案设计的第一步就是提出问题，确定临床试验的目的，临床试验目的决定了临床试验各设计要素，包括主要评价指标、试验设计类型、对照试验的比较类型等，进而影响临床试验样本量。在提出问题时，可采用PICOS原则，包括五大要素：特定的患病人群/研究对象（Population）、干预措施 （Intervention）、比较因素/对照措施（Comparator）、观察指标 （Outcome）以及设计类型 （Study design）。临床试验方案设计围绕PICOS展开，包括受试人群（入排标准及样本量）、治疗/诊断措施、对照的选择、评价指标的设置以及方案的设计类型，例如平行对照设计、配对设计、交叉设计、单组设计等。方案需同时对研究的执行作出规定，包括委员会的设立，例如临床事件评估委员会（CEC）、数据和安全监测委员会（DSMB），合理估计入组周期和参与中心数量，并对安全性事件报告流程等作出规定。对于创新医疗器械，由于其在结构与工作原理、材料构成与特性、发挥生物学效应的机制等方面与常见医疗器械存在明显差异，有些“Me-only”的创新医疗器械甚至开创了某一领域内的全新治疗方向，这类医疗器械的方案设计往往没有先例可循，需要从产品、临床、统计和法规等多方面综合考虑，并进行针对性地设计。按照《医疗器械临床试验设计指导原则》，平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，尤其是设计良好的随机、盲法的平行对照研究可以有效避免选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，通常被优先考虑。对于治疗类产品，选择阳性对照时，应优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。但是，对于创新医疗器械来说，此种设计的可行性受到器械固有特征的挑战。对于"Me-better"类的微创新产品尚可以选择其他品牌的同类产品作为对照，但是对于“Me-only”的创新产品而言，不可能采用已上市同类产品作为对照，这种情况下可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。例如肿瘤电场治疗(Tumor Treating Fields， TTF)作为一种创新且无创的癌症治疗方法，主要用于初治/复发脑胶质母细胞瘤的治疗，该疗法完全不同于传统的手术、药物及放射治疗，为评价其安全性及有效性，在支持产品注册的确证性临床试验中均采用了与现有标准疗法/最佳治疗方案平行对照的临床试验。采用已上市器械或标准治疗方法进行对照的临床试验，可根据试验目的以及产品自身特性选择优效性检验、等效性检验或非劣效性检验。在试验医疗器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照。例如，经颅磁场刺激仪（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）)主要用于重度抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）的治疗，rTMS系统是一种电磁装置，无创性地向大脑皮层发送快速的脉冲磁场，在有限的范围内激活神经元，缓解抑郁症状。由于抑郁症这类病症的治疗存在明显的安慰效应，因此，FDA推荐此类产品的临床评价采用前瞻性、随机、安慰剂对照临床试验。当然，对于安慰剂对照设计而言，优效性设计是必须的。
单组目标值临床试验是指在事先指定主要评价指标的一个有临床意义目标值的前提下，通过无同期对照的单组临床试验考察该主要评价指标的结果是否在指定的目标值范围内，以此来评价被试产品有效性/安全性的一类方法。单组设计首先意味着临床试验中只有试验组，没有对照组，但是，没有对照组并不等同于没有对照。单组目标值法是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较，以评价试验器械的有效性/安全性，本质上是以历史研究数据作为对照。由于单组目标值法采用的是历史对照，试验的受试者与外部对照的受试者不是来源于同一总体，受时间、空间的限制，难以从设计上控制选择性偏倚、混杂偏倚、测量偏倚、评价偏倚。正因为单组目标值法自身固有的缺陷，在选择该方法时需要特别谨慎。
《医疗器械临床试验设计指导原则》中指明，只有当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时，或者当设置对照在客观上不可行时（例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行；又如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等），方可考虑采用单组目标值设计。对于创新型医疗器械而言，采用单组目标值法试验设计往往属于后一种情况。
单组目标值临床试验设计的关键是事先确定目标值，包括客观性能标准（Objective performance criteria，OPC）和性能目标（Performance goal，PG）两种。OPC通常来源于权威医学组织、相关标准化组织、医疗器械审评机构发布的文件，包括行业标准、专家共识、临床试验监管部门指南等，例如国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）发布的针对某些特定产品的注册技术审查指导原则。OPC是在既往临床研究数据的基础上分析得出，用于试验器械主要评价指标的比较和评价，其科学性及权威性获得公认，但经确认公开发表的OPC目前尚不多见，因此，在很多情况下目标值需要通过构建PG来确定。例如经导管植入式人工主动脉瓣膜（Trans-catheter Aortic Valve Implantation，TAVI）的CoreValve Extreme Risk Pivotal Trial，就采用了PG单组设计进行临床试验，研究以术后12个月的全因死亡率和主要卒中事件发生率作为主要评价指标，在构建PG时研究者对同时期7项主动脉瓣球囊成形术的研究结果进行了meta分析，得到12个月的全因死亡率和主要卒中事件发生率为42.7% (95%置信区间: 34.0%-51.4%)，由此设定本试验的PG为43%。最终该研究的结果显示，TAVI术后12个月的全因死亡率和主要卒中事件发生率为26%，95%置信区间的上限为29.9%，低于预设的PG，试验达到了预期目的。
需要特别注意的是，由于没有设置对照组，单组目标值设计的临床试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。而目标值的设定应依据当前充分、科学、合理的同类产品循证医学证据，并结合产品的特点，在研究方案设计阶段由申办方、临床研究者和统计学专家共同制定。无论采用何种方法确定目标值，均建议事先与监管部门进行沟通，达成共识后开始临床试验。另外，目标值的设定应有前瞻性，需考虑该类产品技术的发展，定期再评估并更新目标值。例如，器审中心2019年发布的《经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验指导原则》中指出，现阶段可接受的12个月的累积全因死亡率为30%，与上文所引用的例子相比，目标值已经有了很大的进步。
医疗器械的上市前临床试验分为可行性试验和确证性试验，对于常见的医疗器械或“Me-better”类微创新产品，往往已有其他品牌的类似产品上市，产品预期的安全性和有效性有较多既往的临床研究数据及经验可以借鉴，因此这类产品通常可以直接进行确证性的临床试验。但是，对于高度创新，尤其是一些特定的高风险器械，被强制要求先进行小样本的首次人体试验（First-in-Man，FIM），在初步证明产品安全性及有效性的基础上再进一步设计大样本确证性试验。FIM以安全性评价为主要目的，在方案设计上应充分考虑保证受试者的安全，因此受试人群的选择往往是适应证目标人群中临床症状轻微、耐受能力强、临床操作安全的人群。此类产品有经导管植入式人工主动脉瓣膜、生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架、主动脉覆膜支架系统等。
国家未强制要求可行性试验的产品是否进行可行性试验，需要结合产品的实际情况综合考虑。对于“Me-only”的高度创新的医疗器械，开展临床试验前所进行的临床前研究，如性能验证、体外试验、生物学评价、动物实验研究等，可能并不能充分反映器械在人体进行试验的安全性与可行性。另外，现有的评价方法和指标亦可能不适用于器械的安全性及有效性评价，需要针对产品特性设置新的评价指标，在此状况下，无法合理预测产品真实的有效性，从统计学的角度，在预期的效应值（Effect size）无法确定的情况下，给确证性临床试验的样本量估计带来挑战。在这些情况下，在开展确证性临床试验之前最好先进行小样本可行性试验，通过可行性试验可以发现未能提前预知的风险，可行性试验中获得的数据亦可以为下一步确证性试验设计提供证据。上文中提到的肿瘤电场治疗仪，在进行确证临床试验之前，在新诊断以及复发脑胶质母细胞瘤两个适应证分别进行了可行性试验，均采用了单臂试验，各纳入10例受试者。临床试验的成功需要严谨的试验设计,随机对照临床试验是临床研究的“金标准”，医疗器械的临床研究，尤其是提供关键证据的确证性临床试验中一般采用随机对照设计。对于创新医疗器械而言，良好设计的随机对照试验依然是我们的首选，在随机对照不可行的情况下，单组目标值临床试验不失为一种替代策略，同样可以为产品注册提供关键证据。在进行单组目标值试验的情况下，目标值确定需要有确凿的科学依据，同时考单组设计的固有局限性，保守估计目标值。对于创新度非常高的产品，难以合理预测产品真实的有效性，或者可能存在难以提前预知的风险，在进行确证性试验之前先开展小样本的可行性试验，不失为一种稳妥的策略。
摘自：中国食品药品网
2020-08-03
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